Colunistas

Uma breve análise laboratorial da anemia por deficiência de ferro sob a ótica dos novos parâmetros reticulocitários do hemograma

JÚLIO CEZAR MERLIN
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A determinação do estado de anemia e suas prováveis causas são dependentes de investigação laboratorial, onde diversos exames compõem esta prática, entre os quais estão obrigatoriamente o hemograma e a contagem de reticulócitos, pois, são ferramentas de grande importância no rastreio, diagnóstico e monitoramento desta condição clinica.(1)Entre todas as causas ou tipos de anemias, aquelas por deficiência de ferro são as mais prevalentes, seja ela absoluta ou funcional.
A homeostase do ferro é dependente do sincronismo de absorção, utilização e do seu estoque. Desequilíbrios na sua homeostasia podem acarretar tanto seu acúmulo como sua deficiência, sendo que esta última interfere de forma direta na síntese de hemoglobina e, por conseguinte, na diminuição da eritropoiese e instalação do quadro de anemia.(2) Estão envolvidos neste processo, principalmente, a ação coordenada de quatro proteínas: a transferrina responsável pelo transporte do ferro, o receptor de transferrina (TfR) incumbido da sua utilização, a ferritina que esta envolvida diretamente na estocagem e a hepcidina que controla a sua captação e oferta.(3)

Por este motivo, são considerados biomarcadores laboratoriais tradicionais na avaliação da deficiência do ferro, além da dosagem do ferro sérico, dosagem da transferrina sérica, Índice de Saturação da Transferrina (IST) e ferritina sérica, sendo que os três primeiros representam o ferro sistêmico disponível e o último o estoque de ferro atual. A consolidação do uso destes marcadores se dá também pelo fato destes serem executados pela grande maioria dos laboratórios clínicos e, consequentemente, estarem disponíveis para a prática clínica. Por outro lado, estes marcadores estão longe de serem considerados ideais, levando-se em consideração, principalmente, pacientes com doença inflamatória crônica, que, diferentemente da anemia por deficiência absoluta de ferro, o fator limitador da hemoglobinização dos eritrócitos e dos reticulócitos é a deficiência funcional do ferro, onde a mobilização deste é impedida, mesmo existindo um estoque de ferro adequado ou, até mesmo elevado.(4) Estão incluídos nesta situação, por exemplo, os portadores de doença renal crônica, onde a anemia é uma complicação clínica comum, associada a sobrecarga de ferro e com grande impacto nos índices de morbidade e mortalidade. O controle da anemia pelo manejo da dose ideal de Agentes Estimuladores de Eritropoese (AEE) e da suplementação de ferro, nesta população, é extremamente crítico, onde os biomarcadores acima citados deixam um gap na avaliação adequada da interrelação entre a eritropoese, estoques de ferro, inflamação e resistência ao tratamento, impedindo, muitas vezes, ações mais rápidas de ajustes terapêutico.
Por se tratarem de células precursoras eritróides em estágio de maturação que antecede imediatamente a saída dos eritrócitos para a circulação periférica, os reticulócitos constituem um sensível marcador, talvez o mais próximo, da eritropoiese em tempo real e a sua contagem tornou-se, tradicionalmente, a maneira mais utilizada para este monitoramento, expressada pela contagem numérica destas células (relativa e absoluta). Porém, mesmo sendo o método manual de contagem dessas células, técnica de fácil execução e possível de ser realizada pela maioria dos laboratórios, traz consigo uma grande variação inter e intra-observadores, inferindo erro estatístico elevado, que pode chegar a 50% ou mais, o que tornou, talvez, esta ferramenta pouco utilizada pela baixa confiabilidade e reprodutibilidade.(2) No entanto, com a implantação de novas tecnologias para equipamentos hematológicos automatizados, como por exemplo, a citometria de fluxo, anticorpos monoclonais ligados a fluorocromos, corantes fluorescentes com afinidade a ácidos nucleicos (RNA ribossomal) e a dispersão do raio laser, a contagem de reticulócitos volta a ter um grande interesse e importância clínica, por ser possível se obter uma contagem numérica com menor variabilidade analítica e maior credibilidade, quando comparada com a contagem manual. Além disso, também puderam ser incorporados, no processo de automação do hemograma, novos parâmetros reticulocitários com relevantes aplicações clínicas, que permitem medir o grau de maturidade que essas células migram para o sangue periférico, bem como a sua concentração de hemoglobina. São eles a Fração ou Índice de Reticulócitos Imaturos e o Equivalente ou Concentração de Hemoglobina nos Reticulócitos, respectivamente.(3, 5, 6, 7)
A Fração de Reticulócitos Imaturos (IRF%), que indica a proporção de reticulócitos mais imaturos no sangue periférico, reflete atividade eritropoiética acelerada presente, como ocorre, por exemplo, na terapia com AEE e na suplementação de ferro, tornando-se um bom marcador no monitoramento de resposta adequada. Permite uma avaliação clínica mais precoce, pois, o IRF% se eleva mais cedo, em alguns dias, que o número total de reticulócitos circulantes.(3, 5, 6, 7, 8, 9) De forma análoga, durante o desenvolvimento dos reticulócitos na medula óssea, onde ocorre a síntese crescente de hemoglobina, considera-se que a concentração da hemoglobina durante a vida média dos reticulócitos no sangue periférico seja constante, exceto em situações que provoquem mudanças estruturais nos eritrócitos, como hemólise ou fragmentação.(9)Por este motivo o equivalente ou concentração de hemoglobina nos reticulócitos (CHr e RET-He) pode ser considerado hoje um marcador mais sensível na identificação da deficiência do ferro, pois, permite verificar a quantidade de ferro disponível para a eritropoiese, na medula óssea, através dos reticulócitos na circulação e com um antecedência de pelo menos 3 a 4 dias aos demais marcadores usados atualmente.
Se observamos por estes aspectos, esses parâmetros podem ser utilizados, na prática médica, no monitoramento de pacientes com anemias ferroprivas com suplementação de ferro, em uso ou não de AEE, pressupondo adequação e resposta terapêutica, com maior antecedência e permitindo intervenção mais precoce. Trazem ainda como vantagens explícitas, por apresentarem essas informações no hemograma como default nos equipamentos que as disponibilizam, ausência da necessidade de solicitação adicional posterior desses exames e, consequentemente diminuição do tempo exigido de espera entre análises para efetivação do diagnóstico ou mesmo controle.(1, 3)
Embora, estes parâmetros não estejam ainda presentes no hemograma da maioria dos laboratórios clínicos, acredita-se que, quando disponíveis, sejam de grande utilidade no seu uso. Neste cenário, creio ter os laboratórios clínicos, papel fundamental na divulgação e compreensão dessas ferramentas, principalmente para o clínico.(9, 10, 11, 12)
REFERÊNCIAS
1. BRAGA, D. Contagem Global Automática: parâmetros analisados, significado clínico e causas de erro. Dissertação de Mestrado. Faculdade de Farmácia – Universidade do Porto. Porto, agosto de 2014 (Disponível em: <https://sigarra.up.pt/fmup/pt/pub_geral.show_file?pi_gdoc_id=436390> Acesso em 30 de agosto de 2016).
2. GROTTO, H.Z.W. Metabolismo do ferro: uma revisão sobre os principais mecanismos envolvidos em sua homeostase. Rev. Bras. Hematol. Hemoter, 2008;30(5):390-397.
3. SILVA, P.H.; ALVES, H.B.; COMAR, S.R.; HENNEBERG, R.; MERLIN, J.C. & STINGHEN, S.T. Hematologia Laboratorial: Teoria e Procedimentos. Artmed, Porto Alegre, 2016.
4. THOMAS, C. & THOMAS, L. Biochemical Markers and Hematologic Indices in the Diagnosis of Functional Iron Deficiency. Clinical Chemistry, 2002;48:7:1066-1076.
5. CHUAN, C.L.; LIU, R.S.; WEI, Y. H.; HUANG, T.P. & TARNG, D. C. Early Prediction of Response to Intravenous Iron Supplementation by Reticulocyte Haemoglobin Content and High Fluorescence Reticulocyte Count in Hemodialysis Patients. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(2):370-7.
6. JOÃO, A.R.; PINTO, S. & COSTA, E. Reticulocytes Subpopulations and Immature Reticulocytes Fraction as Indicators of Increased Erythropoiesis in Patientes with Iron Deficiency Aenemia. Rev Bras Hematol Hemater, 2008;30(3):188-192.
7. WOLLMANN, M.; GERZSON, B.M.C.; SCHWERT. V.; FIGUERA, R.W. & RITZEL, G.O. Reticulocyte Maturity Indices in Iron Deficiency Anemia. Rev Bras Hematol Hemater, 2014;36(1):25-28.
8. TATSUMI, N. & IZUMI, T. Reticulocyte maturation index as a useful diagnostic parameter. Sysmex Int, 1991;1:23–28.
9. BUTARELLO, M.; TEMPORIN, V.; CERAVOLO, R.; FARINA, G. & BULIAN, P. The New Reticulocyte Parameter (RET-Y) of the Sysmex XE 2100. Am J Clin Pathol, 2004; 121:489-495.
10. KDIGO Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney International Suplements. 2006.47(5 Suppl 3):S11-145 .
11. O’MARA, N.B. Anemia in Patients with Renal Chronic Disease. Diabetes Spectrum, 2008, v21, n1.
12. ALVES, M.T.; VILAÇA, S.S.; CARVALHO, M.G.; FERNANDES, A.P.; DUSSE, L.M.S. & GOMES, K.B. Resistance of dialyzed patients to erythropoietin. Rev Bras Hematol Hemoter, 2015; 37(3): 190-197.

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